RT-PCR para identificação de mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas / RT-PCR for identification of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation in patients with non-small cell lung cancer

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão foi o segundo tipo de câncer mais diagnosticado (11,4%) no mundo e a principal causa de morte por câncer (18%) durante o ano de 2020, totalizando 2,2 milhões de novos casos e 1,8 milhões de mortes no ano. Considera-se para fins terapêuticos e prognósticos a divisão em dois principais tipos histológicos: câncer de pulmão células não pequenas células (CPCNP), que representa cerca de 85% de todos os casos de câncer de pulmão, e câncer de pulmão pequenas células (CPPC), associado a aproximadamente 15% dos casos. O comportamento biológico dos tumores malignos pode estar relacionado à expressão molecular, principalmente de proteínas envolvidas no crescimento e sobrevivência celulares, de modo que a segurança e a eficácia do tratamento guardam relação não só com o subtipo histopatológico como também com as características moleculares do tumor. Assim, para melhor direcionamento da terapia (por exemplo, erlotinibe e gefinitibe), torna-se importante diferenciar os subtipos histológicos, e identificar a presença de mutações específicas, como, por exemplo formas alteradas no gene do EGFR, como se recomenda nas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Câncer de Pulmão do Ministério da Saúde. Entretanto, o Ministério da Saúde não recomenda nenhuma técnica específica para identificação de mutação no gene do EGFR, sendo que o rt-PCR é considerado o teste de referência em muitos contextos clínicos e estudos, seguido pelo sequenciamento de nova geração (NGS). PERGUNTA: Em pacientes diagnosticados com CPCNP, qual a acurácia diagnóstica, custoefetividade e impacto orçamentário do diagnóstico molecular por meio da técnica de rtPCR para identificação de mutação do EGFR em comparação ao NGS ou a não realização de rt-PCR? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A revisão sistemática identificou 19 estudos observacionais de acurácia diagnóstica (teste de referência: NGS). A sensibilidade e especificidade do rt-PCR em comparação ao NGS foi de 92,0% e 97,0%, respectivamente. Apenas um estudo reportou dados de sobrevida global para a comparação de rt-PCR positivo e negativo para mutação de EGFR, apresentando uma diferença não significativa estatisticamente, de 19,2 versus 11,6 meses (Log rank p=0,143). Todos os estudos apresentaram ao menos um domínio com alto risco de viés e nenhuma preocupação quanto à aplicabilidade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Na análise de custo-efetividade/utilidade comparou-se a realização de rt-PCR com a não realização do teste para um horizonte temporal por toda vida. A análise sugere que a realização do rt-PCR de mutação do EGFR para auxiliar na padronização do melhor tratamento de pacientes com CPCNP e sem tratamento prévio na fase metastática, em comparação a não realização do teste, sugere um modesto benefício clínico de 0,043 ano de vida ajustado pela qualidade (QALY) e 0,040 ano de vida (AV) ganho e uma economia de R$ 3.138,25. Portanto, rt-PCR dominou a não realização do teste (razão de custo-efetividade incremental, RCEI, não representada em casos de dominância). Ademais, as análises de sensibilidade determinística revelaram que para QALY e AV, as proporções de pacientes que usam o erlotinibe e gefitinibe são as variáveis que mais impactam na RCEI, seguida pela proporção de resultados positivos obtidos pela rt-PCR de mutação do EGFR. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando um horizonte temporal de cinco anos, utilizando demanda aferida (dados de APAC de 2015 a 2021) foi estimado o quantitativo de pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas avançado. Ademais, foi estimada uma taxa de difusão conservadora, tendo um aumento de 10% ao ano para a tecnologia em análise. Desta forma, observou-se que a incorporação do rt-PCR para identificação de mutação do EGFR em pacientes com CPCNP, sem tratamento prévio na fase metastática, pode gerar um incremento de R$ 1.553.250,00 no primeiro ano, chegando a um incremento de R$ 8.193.750,00 no quinto ano de análise (total acumulado de cerca de R$ 24 milhões em cinco anos) em análise que não considera as potenciais economias com a incorporação do teste. Em análise de sensibilidade considerando preço 20% menor, coerente com preço informado por um dos fabricantes contatados, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de cerca de R$ 20 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No Monitoramento do Horizonte Tecnológico foi encontrada 1 tecnologia, a Allele-Discriminating Priming System (kit - ADPS), da empresa Genecast, sem identificação de licenças sanitárias Anvisa e FDA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência disponível sobre o uso de rt-PCR para identificação de mutação EGFR em comparação ao NGS sugere elevada acurácia do rt-PCR, com sensibilidade e especificidade de 92,0% e 97,0%, respectivamente. A análise de custoefetividade sugere que a realização da rt-PCR de mutação do EGFR em pacientes com CPCNP, em comparação a não realização do teste, é dominante para QALY e AV. A análise de impacto orçamentário da incorporação da rt-PCR de mutação do EGFR em pacientes com CPCNP, no SUS, sugere um incremento de cerca de R$ 21 a 40 milhões em cinco anos de análise, a depender do preço do kit e market share considerado, em análise que não considera a potencial economia com a incorporação do teste. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Procedimentos e Produtos, presentes na 123ª Reunião Ordinária da Conitec realizada no dia 05 de outubro de 2023, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação do diagnóstico molecular por meio da técnica de rt-PCR para identificação de mutação do EGFR em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 51 foi realizada entre os dias 12 de dezembro de 2023 e 02 de janeiro de 2024. Foram recebidas 50 contribuições, sendo 6 classificadas como técnico-científicas e 44 como de experiência ou opinião. Todas as contribuições foram favoráveis à incorporação de rt-PCR para identificação de mutação do EGFR em pacientes com CPCNP. Referente às contribuições técnico-científicas, os estudos sugeridos para inclusão no PTC não contemplavam os critérios de elegibilidade da pergunta PIROS e todas as demais contribuições corroboram os resultados apresentados no relatório de recomendação. Quanto às contribuições de experiência e opinião, das 44 recebidas, uma foi desconsiderada por tratar de outra consulta pública. Também foram recebidos dois anexos. As contribuições recebidas e anexos foram submetidos à análise de conteúdo temática. Das 43 contribuições consideradas, todas expressaram concordância em relação à recomendação preliminar da Conitec, portanto, mostraramse favoráveis à incorporação do procedimento em avaliação. Os participantes que tiveram experiência com o rt-PCR relataram como efeitos positivos a importância do uso e acesso ao teste para os pacientes usuários do SUS terem um melhor direcionamento no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas. Enquanto efeitos negativos e dificuldades no uso do rt-PCR, foram apontados a dificuldade no acesso e o custo. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos presentes na 126ª Reunião Ordinária da Conitec deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação de rt-PCR para identificação da mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 876/2024. DECISÃO: e incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o RT-PCR para identificação de mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, publicada no Diário Oficial da União nº 46, seção 1, página 54, em 07 de março de 2024.

Seguridad y eficacia de afatinib en comparación a quimioterapia estándar o erlotinib como tratamiento de primera línea en cácner de pulmón de células no pequeñas y mutación en el dominio del gen receptor de crecimiento / Safety and efficacy of afatinib compared to standard chemotherapy or erlotinib as first-line treatment in non-small cell lung cancers and mutation in the domain of the growth receptor gene

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del medicamento afatinib respecto a su uso en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), con mutación en el domínio de tirosina quinasa del recpetor del factor de creciiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) que no hayan recibido tratamiento previo. Aspectos Generales: El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad en los Estados unidos y en el mundo, y ocupa la séptima posición entre los tipos de cáncer más prevalentes en el Perú. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representa el 85% de todos los casos de cáncer de pulmón. Dentro del NSCLC existen tres subtipos principales, los cuales se diferencian según sus características anatomo-patológicas. (i.e., carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes) lo cual tiene importantes implicancias terapéuticas. Tenología Sanitaria de Interés: Afatinib es un fármaco inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación. Éste se une de forma irreversible al dmínio de tirosina quinasa del receptor del facto de crecimiento epidérmico (EGFR) ErbB1 y otros miembros de la familia ErbB. A diferencia de otros inhibidores de la tirosina quinasa de primera generación (como el erlotinib, gefitinib, entre otros), los que se unen solo reversiblemente y a un número reducido de los receptores de dicha familia ErbB. Erlotinib está indicado para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) localmente avanzado o metastásico siempre y cuando el paciente tenga una mutación en el dominio de tirosina quinasa del gen EGFR y el paciente no haya sido tratando previamente con otro inhibidor de tirosina quinasa. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de afatinib para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en pacientes con mutaciones en el dominio de tirosina quinasa del EGFR, en las bases de datos de MEDLINE y TRIPDATAVASE. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicalrials.gov, para poder identificar ensayos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Guidline of Clearinghouyse y The National Comprehensive Cancer Network (NCCN). RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de afatinib como tratamiento para cáncer de pulmón, NSCLC avanzado (IIIB) o metastásico (IV) como tratamiento de primera línea en pacientes con mutaciones en el gen EGFR en comparación con quimioterapia estándar a base de platino o erlotinib. Se presenta la evidencia disponible en guías de práctica clínica, Evaluación de tecnologías sanitarias, network meta-análisis y ensayos clínicos. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se ha encontrado evidencia consistente que los inhibidores de tirosina quinasa-TKls, uncluyendo aquellos que se encuentran en el mercado peruano con registro sanitario, como erlotinib y afatinib, son de mayor beneficio comparado con la quimioterapia basada en platinos en el tratamiento de cáncer de pulmón con enfermedad localmente avanzada o metastásica con mutaciones en EGFR (incluyendo la delección del exón 19 y sustitución en el exón 21 L858R, entre otras), en pacientes que no han sido tratados previamente. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de erlotinib (tableta 150mg) para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EGFR como primera línea. Al momento no se aprueba el uso del afatinib para el tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas con mutaciones en el gen EGFR como primera línea por razones de costo del tratamiento, pudiéndose reconsiderar esta decisión si las condiciones de costo cambian de tal manera que afatinib compita con erlotinib en el mercado peruano, o aparezca nueva información proveniente de estudios clínicos de calidad metodológica que evidencie diferencias clínicas entre afatinib y erlotinib.